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本指導(dǎo)原則為非無菌藥品建立基于水分活度的微生物控制策略提供指導(dǎo)。非無菌藥品的水分活度與潛在微生物生長繁殖密切相關(guān)很重要，降低水分活度有利于防止微生物在藥品中的生長繁殖能力和水平。

非無菌藥品在處方設(shè)計(jì)階段，可通過優(yōu)化處方獲得較低水分活度異常狀況，降低微生物繁殖風(fēng)險(xiǎn)明確相關要求；在生產(chǎn)過程中，低水分活度藥品可通過評(píng)估后降低微生物限度檢查頻次統籌發展，并為其他微生物污染分析評(píng)估提供參考深化涉外。

1.微生物生長所需水分活度

低水分活度可用于控制由微生物導(dǎo)致的藥品變質(zhì)。通過干燥或加入糖生產製造、鹽及其他物質(zhì)的方式均可降低水分活度開展試點，從而使藥品具有一定的抑制微生物生長繁殖能力攜手共進。藥品的其他屬性如較低或較高pH值、缺乏營養(yǎng)推進一步、含表面活性劑經過、含抑菌劑等因素均有助于抑制微生物生長繁殖。

一般情況下力度，不同種群微生物生長所需水分活度不同明確了方向。可根據(jù)革蘭陰性菌勇探新路、革蘭陽性菌單產提升、細(xì)菌芽孢、霉菌和酵母菌生長所需水分活度差異試驗，建立合理的微生物限度檢查和控制策略勞動精神。如水分活度低于0.950.91，銅綠假單胞菌製度保障、大腸埃希菌和沙門菌在藥品中不適宜生長繁殖預下達；水分活度低于0.86，在藥品中不適宜生長繁殖統籌推進；水分活度低于0.77方案，黑曲霉在藥品中不適宜生長繁殖；水分活度低于0.60了解情況，耐高滲酵母和耐旱真菌在藥品中不適宜生長繁殖深入。代表性微生物生長所需的水分活度參考值見表1。

表1 代表性微生物生長所需的水分活度參考值

對(duì)低水分活度耐受的微生物運行好，如梭菌屬和芽孢桿菌屬的芽孢首次、沙門菌和絲狀真菌等在低水分活度藥品中不適宜生長繁殖，但可能會(huì)持續(xù)存活部署安排，應(yīng)注意此類微生物對(duì)藥品安全性的潛在風(fēng)險(xiǎn)搖籃。

2.非無菌藥品水分活度與微生物控制策略

不同劑型藥品的水分活度分布范圍不同，可依據(jù)藥品水分活度建立藥品微生物控制策略推廣開來。表2是基于水分活度的部分非無菌化學(xué)藥品制劑微生物限度檢查推薦方案推動。在建立非無菌化學(xué)藥品具體品種的常規(guī)微生物控制方案時(shí)，除應(yīng)考慮水分活度外資源配置，還應(yīng)考慮原輔料信息、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝大力發展、藥品抑菌特性及微生物限度檢查相關(guān)歷史數(shù)據(jù)等因素的影響豐富內涵。表2所列“臨界水分活度”為部分非無菌化學(xué)藥品制劑代表性水分活度值，應(yīng)用時(shí)還應(yīng)測(cè)定藥品的實(shí)際水分活度，在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上建立合理的微生物污染控制策略適應性。

表 2 基于水分活度的部分非無菌化學(xué)藥品制劑微生物限度檢查推薦方案

水分活度低于0.60的非無菌化學(xué)藥品制劑節點，如片劑、膠囊劑落地生根、顆粒劑的特點、丸劑等固體制劑和非水溶液型制劑，由于較低的水分活度限制了污染微生物的生長繁殖有效保障， 其微生物限度檢查頻次可以通過審查藥品的歷史數(shù)據(jù)大數據，可以根據(jù)微生物檢驗(yàn)的歷史 數(shù)據(jù)，結(jié)合原輔料講實踐、水數字技術、生產(chǎn)過程、制劑和包裝的微生物污染控制等因素合理設(shè)置 微生物限度檢查頻次為產業發展。歷史數(shù)據(jù)通常包括藥品開發(fā)範圍和領域、擴(kuò)大生產(chǎn)有所增加、過程驗(yàn)證階段的微生物檢測(cè)數(shù)據(jù)和適宜批次日常檢驗(yàn)中微生物限度檢驗(yàn)數(shù)據(jù)各項要求，以確定藥品低微生物污 染風(fēng)險(xiǎn)的特性。

低水分活度生物負(fù)載的非無菌化學(xué)藥品制劑可采用本指導(dǎo)原則設(shè)置合理的日常微生物污染控制方案越來越重要的位置。經(jīng)全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定為低微生物污染風(fēng)險(xiǎn)的非無菌化學(xué)藥品制劑新技術，適當(dāng)減少微生物限度檢查頻次；高水分活度的非無菌水溶液型制劑不要畏懼，微生物污染和增殖風(fēng)險(xiǎn)較高服務為一體，應(yīng)評(píng)估潛在的高風(fēng)險(xiǎn)污染微生物，對(duì)微生物檢查頻次和內(nèi)容進(jìn)行嚴(yán) 格控制逐漸顯現，必要時(shí)需增加微生物限度檢查頻次全會精神。

水分活度還可用于某些劑型藥品的處方優(yōu)化。如非無菌液體制劑和外用制劑研發(fā)階段的處方篩選拓展基地，可通過調(diào)節(jié)水分活度提高處方體系的抑菌效力集中展示；多劑量包裝藥品可通過調(diào)節(jié)氯化鈉、蔗糖體系流動性、乙醇探索創新、丙二醇或甘油的處方用量降低藥品水分活度，提高體系抑菌效力實現了超越。

3.水分活度測(cè)定

水分活度測(cè)定可采用物理或化學(xué)方法新產品，常用的方法有儀器測(cè)定法（露點(diǎn)/冷面鏡 法、電子濕度計(jì)法或采用其他技術(shù)的儀器方法）和相對(duì)平衡濕度法橋梁作用。樣品的處理方式會(huì)影響某些藥品的測(cè)定結(jié)果長遠所需，應(yīng)根據(jù)測(cè)定目的選擇適宜的儀器設(shè)備。使用 露點(diǎn)/ 冷面鏡法或其他技術(shù)的儀器測(cè)定法進(jìn)行水分活度測(cè)定時(shí)，應(yīng)對(duì)儀器進(jìn)行驗(yàn)證和校準(zhǔn)規模，評(píng)價(jià)儀器的適用性結構。表 3 列出了 25℃常用的標(biāo)準(zhǔn)飽和鹽溶液的水分活度值，用于儀器的驗(yàn)證和校準(zhǔn)優化上下。

表 3 用于校準(zhǔn)水分活度測(cè)定儀器的常用標(biāo)準(zhǔn)飽和鹽溶液（25℃)

注：“wt%”為“質(zhì)量百分比濃度”能力建設，用來表達(dá)單位質(zhì)量的溶液中含有某物質(zhì)的百分比。

附錄：水分活度概念

水分活度（water activity）生產體系，aw 服務，是相同溫度下藥品水蒸汽壓（P）與純水蒸汽壓（P0 ）的比值。它在數(shù)值上等于封閉系統(tǒng)中由藥品產(chǎn)生的平衡相對(duì)濕度（ERH）的1/100能力和水平。平衡相對(duì)濕度可通過測(cè)量蒸汽壓或露點(diǎn)的方法直接測(cè)定覆蓋， 也可通過傳感器間接測(cè)定。

水分活度和平衡相對(duì)濕度之間的關(guān)系由以下等式表示：

aw= P/P0 研究，ERH(%) = aw ×100

水分活度是物理化學(xué)術(shù)語高效，反映藥品中水的能量狀態(tài)，表示水與藥品成分之間結(jié)合的緊密程度提高，數(shù)值介于 0～1持續創新。

水分活度與水分含量概念不同，水分活度與水分含量的關(guān)系可用吸附-解吸附等溫線（moisture sorption-desorption isotherms）表示空白區，它是指恒定溫度下協調機製，非無菌制劑水分含量與水分活度的關(guān)系曲線。形勢，吸附-解吸附等溫線用于研究非無菌藥品水分與固體之間相互作用關(guān)系實踐者，比較不同的非無菌制劑吸濕特性的差異，評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵水分活度的有力工具約定管轄。