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監(jiān)管機(jī)構(gòu)更傾向于對(duì)注射藥物進(jìn)行灌裝后滅菌廣度和深度。但是對(duì)于某些產(chǎn)品，例如生物藥品引領作用，無法進(jìn)行灌裝后滅菌加強宣傳，因?yàn)檫@會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響。在這些情況下用的舒心，必須在100級(jí)或ISO-5環(huán)境中對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行無菌灌裝技術發展。樣品瓶必須清洗以去除顆粒，然后在填充之前進(jìn)行滅菌處理深入開展。

從歷史角度看更為一致，如果對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行灌裝后滅菌，通常的做法是將西林瓶從清洗機(jī)中直接轉(zhuǎn)移到灌裝室技術的開發。但是研究與應用，2018年4月發(fā)布的《ISPE基線指南第3卷無菌產(chǎn)品制造設(shè)施1》中建議對(duì)所有西林瓶進(jìn)行滅菌處理，即使產(chǎn)品會(huì)進(jìn)行灌裝后滅菌也是如此更高效。

滅菌是從西林瓶表面去除熱原的過程全面協議，包括消除細(xì)菌內(nèi)毒素。有幾種不同的方法可以對(duì)西林瓶進(jìn)行滅菌處理具體而言。最常見和*的方法之一是使用烘烤干燥工具。將樣品瓶暴露于250°C以上的溫度會(huì)破壞熱原。大多數(shù)滅菌過程被設(shè)計(jì)為至少使內(nèi)毒素減少至千分之一喜愛，甚至百萬分之一重要的角色。

滅菌的兩種最常見方法是滅菌烘箱和滅菌隧道（見圖1）開放要求，但是這兩種方法的風(fēng)險(xiǎn)水平不同。使用滅菌隧道所涉及的風(fēng)險(xiǎn)主要來自隧道內(nèi)氣流的控制平臺建設。用烘箱滅菌有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)包括手動(dòng)操作西林瓶以及滅菌與灌裝之間的停留時(shí)間服務機製。本文討論了這些風(fēng)險(xiǎn)和解決方案。

           圖1 滅菌隧道

滅菌烘箱或滅菌隧道（見圖1）都可以完成樣品瓶的滅菌工序使用。

在使用滅菌烘箱過程時(shí)大幅拓展，在準(zhǔn)備區(qū)域（通常為C級(jí)或ISO-7潔凈室）中清洗西林瓶，放在托盤上更加堅強，然后手動(dòng)裝入烘箱與時俱進。烘箱位于準(zhǔn)備區(qū)域和灌裝線之間。設(shè)計(jì)良好的滅菌烘箱有兩道門初步建立，一道通往準(zhǔn)備區(qū)綜合運用，另一道通往灌裝線隔離器或無塵室。滅菌過程完成后擴大公共數據，西林瓶需要手動(dòng)轉(zhuǎn)移到灌裝線上深度。灌裝工序可能需要幾個(gè)小時(shí)后才能開始。Haag2（2011）的論文中強(qiáng)調(diào)了在灌裝過程中由于容器內(nèi)表面暴露在空氣中而造成污染的風(fēng)險(xiǎn)核心技術體系，并論證了開口西林瓶與污染風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性開拓創新，即使在*無菌環(huán)境中也是如此。但是在高效的滅菌通道中處理的西林瓶必然趨勢，經(jīng)過約15分鐘的冷卻過程促進善治，就會(huì)自動(dòng)送入灌裝機(jī)，污染的風(fēng)險(xiǎn)大大降低多樣性。
 

舉例說明：

我們現(xiàn)在考慮每批生產(chǎn)10,000瓶樣品發揮效力，生產(chǎn)線速度為每分鐘50個(gè)(假定生產(chǎn)效率為80％)。在常見的商業(yè)灌裝線上明顯，從開口的西林瓶離開滅菌通道開始安全鏈，到開始加塞的時(shí)間大約為8分鐘。但是對(duì)于滅菌烘箱創新為先，相同批次的最后一個(gè)西林瓶從烘箱中出來的時(shí)間算真正做到，暴露時(shí)間可能長(zhǎng)達(dá)250分鐘甚至更久。更長(zhǎng)的暴露時(shí)間使污染風(fēng)險(xiǎn)增加了30倍創新延展，這還不包括操作人員手動(dòng)操作帶來的相關(guān)污染風(fēng)險(xiǎn)強化意識。

購(gòu)買預(yù)先消毒的西林瓶是廠內(nèi)滅菌工藝的替代方法。在這種情況下，西林瓶的清洗和消毒在另外的地方進(jìn)行我有所應，然后將西林瓶裝進(jìn)雙層袋中提單產，然后運(yùn)到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)。供應(yīng)鏈復(fù)雜性的增加帶來了不可避免的風(fēng)險(xiǎn)至關重要。

比如說關註，必須對(duì)西林瓶供應(yīng)商進(jìn)行監(jiān)控，以確保其在整個(gè)滅菌和包裝過程中均遵循一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無障礙。用于包裝的薄膜盡量是無顆粒的，并且洗滌快速融入，滅菌和包裝過程是自動(dòng)化的認為，以減少人工操作。

下一個(gè)要考慮的風(fēng)險(xiǎn)來自運(yùn)輸過程就能壓製，在運(yùn)輸過程中更合理，玻璃瓶之間的摩擦和碰撞會(huì)產(chǎn)生難以清除的玻璃顆粒和碎屑。操作員在手動(dòng)開包過程中需要遵循特殊的消毒程序更優美，以確保外部包裝上的污染物不會(huì)轉(zhuǎn)移到西林瓶中各方面。
 

對(duì)于大批量生產(chǎn)，滅菌隧道是個(gè)顯而易見的*成效與經驗。但是適應性，從降低風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)，對(duì)于較小的生產(chǎn)規(guī)模稍有不慎，也應(yīng)考慮使用滅菌隧道重要作用。專門為小批量應(yīng)用設(shè)計(jì)的西林瓶清洗機(jī)和滅菌隧道組合占用的空間極小，僅占8英尺（2.5m）最為顯著。

滅菌隧道的主要目的是實(shí)現(xiàn)內(nèi)毒素的對(duì)級(jí)降低尤為突出。在選擇隧道制造商時(shí)，至關(guān)重要的是評(píng)估制造商的氣流設(shè)計(jì)環境，以確保潔凈室和盥洗室內(nèi)的壓力波動(dòng)不會(huì)影響滅菌過程空間載體。

對(duì)空氣質(zhì)量要求極其嚴(yán)格部分是灌裝部分。相對(duì)于空氣質(zhì)量要求較低的的區(qū)域相對簡便，該區(qū)域應(yīng)始終處于較高的氣壓下重要組成部分，以防止空氣倒流。但是趨勢，例如在開關(guān)門時(shí)有力扭轉，空氣處理系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有滯后性，這個(gè)時(shí)候氣壓水平會(huì)發(fā)生波動(dòng)一站式服務。

這種壓力波動(dòng)可能會(huì)影響設(shè)計(jì)不當(dāng)?shù)臏缇淼赖男阅軓V度和深度。一些隧道設(shè)計(jì)使氣流從灌裝區(qū)到清洗區(qū)進(jìn)行分級(jí)流動(dòng)（見圖2）。灌裝區(qū)域氣壓的波動(dòng)會(huì)使得冷空氣更多從寒冷區(qū)域進(jìn)入熱區(qū)域，消耗了高溫滅菌所需要的熱量加強宣傳。

更復(fù)雜的隧道設(shè)計(jì)會(huì)對(duì)隧道的加熱滅菌區(qū)加壓集聚效應，從而西林瓶能夠始終暴露于適當(dāng)?shù)臏囟认拢ㄒ妶D3）。西林瓶傳送帶下方設(shè)計(jì)了一個(gè)氣體返回裝置重要手段，能夠形成從冷卻區(qū)直接到進(jìn)料區(qū)的空氣通道確定性。此外，有些設(shè)計(jì)還配有風(fēng)扇損耗，可將新鮮空氣從制備室通過預(yù)過濾器帶入熱區(qū)講故事。對(duì)此氣流進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)視，并精確調(diào)節(jié)風(fēng)扇速度以抵消灌裝室壓力的任何變化性能穩定。設(shè)計(jì)優(yōu)質(zhì)的隧道全面革新，在熱區(qū)加壓的情況下，可以控制70Pa的灌裝級(jí)聯(lián)過程情況正常，而復(fù)雜程度較低的裝置通常只能控制10-15Pa行業分類。

熱區(qū)加壓的第二個(gè)好處是自然溫度梯度，當(dāng)熱區(qū)空氣與相鄰區(qū)域的較冷空氣混合時(shí)會(huì)出現(xiàn)自然溫度梯度提高鍛煉。這樣可以提供逐漸變化的溫度發展邏輯，從而將因溫度劇變引起碎瓶的風(fēng)險(xiǎn)降到盡可能地低。

圖3：經(jīng)過加壓的熱區(qū)有所提升。藍(lán)色區(qū)域=灌裝區(qū)域（冷區(qū)）記得牢，紅色區(qū)域=熱滅菌區(qū)域，橙色區(qū)域=預(yù)熱區(qū)域

隧道設(shè)計(jì)中要考慮的另一個(gè)問題是穿過西林瓶傳送帶的空氣速度重要的作用「嗫赡苄?？諝馑俣扰c溫度成正比，因此從質(zhì)量的角度來看足夠的實力，重要的是要最小化加熱過程中的溫度變化緊迫性。對(duì)傳送帶上的風(fēng)速進(jìn)行統(tǒng)一控制的隧道，能夠?qū)崿F(xiàn)更好的過程控制和批次均一性更適合。

在隧道兩側(cè)都帶有回風(fēng)的隧道（與單側(cè)回風(fēng)相反）通常在整個(gè)傳送帶上的空氣速度變化較懈咝?。ㄒ妶D4）。

       圖4 （左）兩側(cè)回風(fēng)要素配置改革；（右）單側(cè)回風(fēng)

一些單面回風(fēng)隧道設(shè)計(jì)結(jié)合了氣流控制體系，可以補(bǔ)償壓力梯度，并在傳送帶的整個(gè)寬度上產(chǎn)生非常一致的氣流（見圖5）帶動產業發展。這樣的設(shè)計(jì)能夠產(chǎn)生最佳結(jié)果責任製，消除溫度過低的位置，并提供一致的滅菌效果。

         圖5 速度補(bǔ)償后的單側(cè)回風(fēng)

最后規則製定，應(yīng)考慮對(duì)滅菌隧道中無法清除的顆粒數(shù)量進(jìn)行原位監(jiān)測(cè)製造業。大多數(shù)滅菌通道的設(shè)計(jì)可在進(jìn)料區(qū)和冷卻區(qū)進(jìn)行顆粒計(jì)數(shù)。但是堅定不移，迄今為止組合運用，只有一家制造商提供了監(jiān)視加熱滅菌區(qū)中西林瓶顆粒數(shù)量的功能。從熱區(qū)收集的空氣通過熱交換器流向顆粒計(jì)數(shù)器（以避免損壞傳感器）迎難而上。該過程通常記錄冷區(qū)（灌裝區(qū)）5秒鐘的顆粒計(jì)數(shù)積極，再記錄5秒鐘的熱區(qū)（加熱滅菌區(qū)）顆粒計(jì)數(shù)，再記錄5秒鐘的進(jìn)料區(qū)顆粒計(jì)數(shù)堅持先行，然后在整個(gè)生產(chǎn)過程中重復(fù)該循環(huán)集聚。該解決方案可對(duì)所有三個(gè)區(qū)域進(jìn)行全面的原位顆粒監(jiān)控，以實(shí)現(xiàn)最佳的過程中質(zhì)量控制調整推進。