由于連續(xù)流微反應(yīng)在醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)方面具有更安全資源配置、更高效、更易放大相關、質(zhì)量更好和成本更低的特點(diǎn)大力發展，未來，流動(dòng)化學(xué)成為制藥等精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)升級(jí)的關(guān)鍵生產效率，連續(xù)加氫技術(shù)和相應(yīng)設(shè)備的組合產能提升，更是實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥中間體高效合成的關(guān)鍵。
連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)及應(yīng)用保持穩定，我們通過實(shí)際案例與大家分享總之。(敬請(qǐng)關(guān)注我們)
微連續(xù)流反應(yīng)器在醫(yī)藥與精細(xì)化工領(lǐng)域中，保護(hù)與脫保護(hù)是一種較為常見的有機(jī)合成策略支撐作用。多官能團(tuán)底物進(jìn)行多步有機(jī)合成時(shí)研學體驗，通常需在反應(yīng)活性位引入相應(yīng)保護(hù)基以避免副產(chǎn)物的生成。
常見的保護(hù)基主要有芐基和芐氧羰基等最為突出。其中N-和O-芐基是有機(jī)合成中常用的保護(hù)基落實落細，一般可通過芐基鹵取代或苯甲醛縮合反應(yīng)將其引入底物分子中，用于保護(hù)醇提升、酚高品質、羧酸和酰胺等物質(zhì)，使氨基支撐能力、羥基等敏感基團(tuán)在多步合成過程中保持穩(wěn)定資源優勢，而后根據(jù)產(chǎn)品要求進(jìn)行芐基脫保護(hù)。芐氧羰基是一種常見的胺保護(hù)基特征更加明顯，又稱Cbz 估算，主要用于合成多肽。其與芐基保護(hù)基均可通過催化加氫的可能性、催化氫轉(zhuǎn)移氫解不要畏懼、均相還原反應(yīng)或酶促法等方式實(shí)現(xiàn)快速而高選擇性地脫保護(hù)。
當(dāng)?shù)孜锓肿訜o酸敏感基團(tuán)時(shí)，還可通過對(duì)甲苯磺酸逐漸顯現、HBr/HOAc全會精神、液態(tài)HBr、液態(tài)HF和茴香硫醚等均相酸實(shí)現(xiàn)芐基或芐氧羰基的脫保護(hù)拓展基地。
其中集中展示，催化氫轉(zhuǎn)移氫解和均相還原法具有反應(yīng)條件溫和、選擇性高和操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)不合理波動，但存在成本較高宣講手段、廢液產(chǎn)生較多等問題；酶促法面臨的菌種篩選和培育問題制約其發(fā)展積極拓展新的領域；而催化氫解憑借其原子經(jīng)濟(jì)性與高效綠色化等優(yōu)點(diǎn)在醫(yī)藥中間體等有機(jī)合成中得到廣泛應(yīng)用。莫西沙星更優質、美羅培南和多利培南等抗菌藥的合成過程中均有涉及催化加氫脫保護(hù)相對開放。
傳統(tǒng)的催化加氫脫保護(hù)反應(yīng)一般選擇配有攪拌槳的高壓間歇加氫釜為反應(yīng)器，氫氣以氣泡形式引入反應(yīng)體系脫穎而出。攪拌可增強(qiáng)氣液兩相的湍動(dòng)程度拓展應用，增大催化劑表面物質(zhì)的更新速率；同時(shí)破碎氣泡使氣液兩相界面積增大結構，并延長(zhǎng)氫氣在液相中的停留時(shí)間以增加氫氣的溶解量管理，強(qiáng)化傳質(zhì)和傳熱效率，但依然存在氣液傳質(zhì)效率低能力建設、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等問題模樣，有些較難脫除的芐基甚至需要72 h才能完成。
連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)是連續(xù)流動(dòng)化學(xué)與微反應(yīng)器技術(shù)的結(jié)合體表現明顯更佳，它的出現(xiàn)為實(shí)現(xiàn)高效狀態、綠色且可持續(xù)的有機(jī)化學(xué)合成提供了可能。該技術(shù)利用微通道的優(yōu)勢(shì)增加氣液固三相界面接觸面積指導，極大強(qiáng)化了多相傳質(zhì)和傳熱廣泛認同，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間到分鐘級(jí)甚至秒級(jí)。
目前連續(xù)流加氫反應(yīng)器主要有壁載式流動性、填充式和漿料式三種路線鍛造。文獻(xiàn)中報(bào)道的連續(xù)流脫保護(hù)反應(yīng)基本選擇填充式連續(xù)流微反應(yīng)器(圖1)，其軸向返混通常較小持續創新，使氣液兩相的停留時(shí)間分布較窄改善，可減少連串副反應(yīng)。
其次合理需求，由于微反應(yīng)器體積較小是目前主流，其氫氣滯留量相對(duì)較少，且催化劑因固載化而無須分離，操作安全性較高充分發揮。近年來選擇適用，連續(xù)流非均相加氫技術(shù)因其安全、高效等特點(diǎn)已得到越來越多的關(guān)注設計。
傳統(tǒng)一般采用高壓加氫間歇釜工藝業務指導，存在氣液傳質(zhì)效率低，操作安全性差就此掀開，氫解效率低等問題長足發展。采用連續(xù)微反應(yīng)加氫技術(shù)進(jìn)行非均相催化加氫脫保護(hù)，可以利用其較高的氣液傳質(zhì)效率和平推流特性實(shí)現(xiàn)高選擇性脫保護(hù)穩步前行，并顯著縮短反應(yīng)時(shí)間結構不合理。
相比于普遍使用但危險(xiǎn)系數(shù)較高的加氫釜，以及成本高廢物處理難度大的均相加氫方法逐步改善，清華大學(xué)化工系張吉松教授及其團(tuán)隊(duì)目前開發(fā)的微填充床技術(shù)通過把催化劑填充到相應(yīng)的管道固定中意見征詢，跟微反應(yīng)器結(jié)合，料液和氫氣通過微反應(yīng)器和微填充床即可完成反應(yīng)大大提高。使用實(shí)驗(yàn)室級(jí)別的反應(yīng)器即可完成醫(yī)藥的必然要求、精細(xì)化工行業(yè)要求的幾百公斤級(jí)別的生產(chǎn)。
