本文描述了與生物藥物產(chǎn)品的凍干相關(guān)的挑戰(zhàn)高品質。采用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）方法和SP Line of Sight™技術(shù)套件， 提供了一個豐富的數(shù)據(jù)環(huán)境意料之外，其中許多挑戰(zhàn)可以被克服重要方式。Line of Sight™包含全套的設(shè)備、技術(shù)和PAT工具系統，可以簡化凍干制劑從早期開發(fā)到生產(chǎn)放大非常重要，加速商業(yè)化生產(chǎn)。從事于生物制劑的公司需要靠得住的流程和經(jīng)過驗證的數(shù)據(jù)來交付成功的產(chǎn)品空間廣闊。
生物藥物在治療許多改變生活的疾病方面顯示出了巨大的前景營造一處，甚至包括一些曾經(jīng)被認(rèn)為無法治愈的疾病。然而知識和技能，由于生物材料的敏感性取得顯著成效，它需要專門的開發(fā)和制造工藝。凍干的穩(wěn)定性對保持產(chǎn)品的生物活性實現、結(jié)構(gòu)完整性和質(zhì)量均一性是非常有吸引力的不容忽視，而所有這些都是產(chǎn)品成功的關(guān)鍵。
1服務體系、背景介紹
臨床管線中50%的藥物由生物制劑組成說服力。大的生物分子，通常是蛋白質(zhì)或抗體分析，給藥需要不同于標(biāo)準(zhǔn)固體或半固體藥物制劑的制造能力表示。生物藥物和抗體-偶聯(lián)藥物(ADCs)不僅生產(chǎn)成本很高，而且有些還不如其他制劑或分子穩(wěn)定非常激烈。在儲存和運(yùn)輸過程中保存它們的活性也是非常困難的競爭力所在。此外，產(chǎn)品溫度監(jiān)測的重要性不能低估領域，特別是當(dāng)工藝轉(zhuǎn)移到具有無菌環(huán)境的較大設(shè)備時溝通機製，應(yīng)將測量產(chǎn)品溫度的解決方案視為開發(fā)策略的一部分。
為了克服這些要求并延長保質(zhì)期註入新的動力，冷凍干燥是相對較好的方式領先水平。凍干過程將產(chǎn)品的溫度降低到冰點以下，然后使用受控真空升華除去水或其他溶劑去完善。至少41%的生物藥品和幾乎所有ADCs都是冷凍干燥的橋梁作用，以保持其物理結(jié)構(gòu)。ADCs的凍干可保障在儲存和運(yùn)輸過程中連接“ payload"與antibody的 linker的穩(wěn)定性求索。凍干生物制劑可以快速復(fù)水，同時保持其生物活性規模。
冷凍干燥過程中的每一部分都對產(chǎn)品的質(zhì)量和完整性有很大的影響空間廣闊。隨著技術(shù)的進(jìn)步和更多工具的運(yùn)用至關重要，人們可以更好地理解如何測量和記錄影響最終產(chǎn)品的參數(shù)，從而對產(chǎn)品本身有更多的了解服務品質。美國FDA和其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)強(qiáng)烈建議采用質(zhì)量設(shè)計（QbD）方法的發生，以確保產(chǎn)品性能。FDA早在2011年1月發(fā)布的過程驗證指南中指出：“企業(yè)需要繼續(xù)從獲得的知識中受益影響，并通過調(diào)整在整個過程生命周期中不斷改進(jìn)新的動力，使得生產(chǎn)問題的根源迅速得到糾正"。這種從試錯方法到基于科學(xué)的凍干過程方法的轉(zhuǎn)變發展契機，為這些生物藥物的體內(nèi)產(chǎn)品性能提供了信心廣泛關註。
2、QbD方法—優(yōu)化凍干生物制劑
生物藥物數(shù)量的增加往往服務(wù)于小目標(biāo)人群發力，這導(dǎo)致對開發(fā)人員和制造商的更大要求優勢領先，以提高產(chǎn)量和更好的產(chǎn)品質(zhì)量來提高效率。批次內(nèi)部和批次之間的一致性是基于從物理外觀和結(jié)構(gòu)完整性到生物活性等幾個特性的整體質(zhì)量參數(shù)共創美好。注射用藥物在生產(chǎn)過程中也要求高度無菌推動並實現。在無菌環(huán)境中，通過加強(qiáng)對冷凍干燥過程的控制覆蓋範圍，可以縮短開發(fā)時間優化程度，提高穩(wěn)定性和質(zhì)量。
圖1：質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）方法
要解決這些挑戰(zhàn)奮勇向前，首先要在產(chǎn)品生命周期的早期對其有一個很好的理解取得明顯成效。從一開始就更好地開發(fā)冷凍干燥工藝以實現(xiàn)較理想的的大規(guī)模商業(yè)化，并從長遠(yuǎn)來看降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)數據。然而創新的技術，即使有了這些知識，擴(kuò)大規(guī)模對生物藥物制造商來說仍然是一個持續(xù)的挑戰(zhàn)顯著。凍干設(shè)備的性能和操作在開發(fā)和生產(chǎn)規(guī)模之間可能存在差異快速增長，這導(dǎo)致在每個階段對凍干參數(shù)進(jìn)行耗時和昂貴的重新優(yōu)化，以實現(xiàn)產(chǎn)品的成功凍干占。
藥品生產(chǎn)QbD方法的一部分是利用過程分析技術(shù)(PAT)改進(jìn)冷凍干燥工藝高質量，以便能夠很好地定義關(guān)鍵工藝參數(shù)，并及時了解和監(jiān)測其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響激發創作。要特別注意這些參數(shù)將創(chuàng)造一個優(yōu)化的設(shè)計操作空間前景，從而降低成本。
3進行探討、理解設(shè)計空間
作為QbD方法的一部分落到實處，一種系統(tǒng)的開發(fā)方法從預(yù)定義的目標(biāo)開始應(yīng)用，并強(qiáng)調(diào)對產(chǎn)品和過程的理解最新。這得到了科學(xué)知識和質(zhì)量風(fēng)險管理的支持技術創新，以建立一個設(shè)計空間和已定義的操作變量集處理方法，以保持批處理的一致性（圖2）。這些參數(shù)以圖形方式表示為多維點持續向好，以定義維護(hù)批處理一致性所需的操作變量集習慣。 在設(shè)計空間（操作空間）內(nèi)的操作將使產(chǎn)品達(dá)到預(yù)定義的質(zhì)量。
圖2：凍干工藝的設(shè)計空間
設(shè)計空間的簡化描述——設(shè)備能力極限和產(chǎn)品知識的多維表示
4進展情況、一套工具—用于生物制藥凍干生產(chǎn)放大
Line of Sight™
認(rèn)識到生產(chǎn)放大的內(nèi)在挑戰(zhàn)和對改善生物藥物開發(fā)和制造結(jié)果的愿望的積極性，ATS SP創(chuàng)建了Line of Sight (LoS)。
LoS是一套工具——技術(shù)和設(shè)備至關重要，可用于開發(fā)和生產(chǎn)的每個階段不久前，以提高凍干過程控制、效率背景下、質(zhì)量和一致性綜合措施。
這套技術(shù)和PAT被內(nèi)置到小型冷凍干燥機(jī)中，通過大型商業(yè)化生產(chǎn)凍干機(jī)為研究和生產(chǎn)凍干專業(yè)人員提供了一種清晰的自然條件，由實時數(shù)據(jù)支持的流程方法設計標準。這種方法還使得一種設(shè)備的技術(shù)和方法可以復(fù)制并直接與另一種設(shè)備進(jìn)行比較。
LoS的工具包括：
● Lyoccapsule™微型冷凍干燥機(jī)：7瓶開發(fā)-適用于昂貴的藥物和早期配方或工藝開發(fā)互動互補；
● LyoStar™4.0研發(fā)型冷凍干燥機(jī)：凍干工藝開發(fā)和優(yōu)化的“主力"及"優(yōu)選工具“發揮重要帶動作用；
● LyoConstellation™系列大型冷凍干燥機(jī)：不僅可以進(jìn)行凍干工藝開發(fā)，還可以提供無菌GMP操作意料之外。
所有這些凍干機(jī)都配備PAT工具文化價值，包括：
● ControLyo®技術(shù)用于晶核控制 ；
● SMART™技術(shù)用于加速初級干燥開發(fā)和優(yōu)化置之不顧；
● LyoFlux* TDLAS蒸汽質(zhì)量流量傳感器不斷完善，非侵入式實時監(jiān)測關(guān)鍵產(chǎn)品和過程數(shù)據(jù)；
● 無線Tempris*傳感器用于產(chǎn)品溫度測量方便；
5基礎上、提高凍干工藝效率
凍干效率依賴于獲得具有較少浪費（材料、能量應用領域、時間融合、金錢）的高質(zhì)量產(chǎn)品。創(chuàng)建設(shè)計空間的預(yù)定義的操作變量集決定了過程效率相關性。擁有更大的設(shè)計空間完成的事情，或要工作的參數(shù)，可以增加重復(fù)執(zhí)行成功工藝的概率穩定，即使面對潛在的問題改造層面，包括計劃外的過程偏差。LoS可以通過理解流程參數(shù)如何影響關(guān)鍵的產(chǎn)品屬性來擴(kuò)展特定目標(biāo)的設(shè)計空間。
6新體系、一次干燥工藝優(yōu)化工具
SMART冷凍干燥技術(shù)
SMART冷凍干燥技術(shù)是一項PAT工具投入力度，使用壓力溫度測量(MTM)技術(shù)來確定凍干餅的阻力和升華界面的產(chǎn)品溫度創造。隨著AutoMTM允許研究人員在報告關(guān)鍵工藝和產(chǎn)品參數(shù)時運(yùn)行自己的預(yù)定周期不難發現。SMART技術(shù)已被證明可以節(jié)省大量寶貴的開發(fā)時間，并提供過程相關(guān)的關(guān)鍵產(chǎn)品數(shù)據(jù)設備製造。
在與一家大型制藥公司和兩家生物技術(shù)公司的比較研究中發展需要，SMART技術(shù)被用于開發(fā)對應(yīng)配方的優(yōu)化周期。所有三個實驗室報告表明管理，他們在不到三個月的時間內(nèi)收回了投資顯示，平均開發(fā)時間縮短了62天。此外效率和安，科學(xué)家通常能夠在單次實驗運(yùn)行后產(chǎn)生一個優(yōu)化的工藝設計能力，這樣就有時間進(jìn)行進(jìn)一步的實驗來測試工藝極限。這些結(jié)果還意味著深入開展，一種配方可以比目前的時間框架提前幾個月進(jìn)入中試生產(chǎn)階段更為一致。
圖3：投資回報(ROI)示例：使用傳統(tǒng)方法VS Smart 技術(shù)開發(fā)工藝
7、準(zhǔn)確測量蒸汽質(zhì)量流量
PAT工具——TDLAS
圖4：應(yīng)用于Lyostar 凍干機(jī)上的TDLAS技術(shù)
通過LoS技術(shù)套件中的另一個PAT工具（TDLAS）可以對凍干過程和放大進(jìn)行有效實時監(jiān)測和測量技術的開發。LyoFlux傳感器使用可調(diào)諧二極管激光吸收光譜(TDLAS)技術(shù)來測量水蒸氣濃度和流速研究與應用，由此可以得出特定配方的升華界面溫度。LyoFlux可以在短短三個實驗中計算特定產(chǎn)品的工藝設(shè)計空間參數(shù)更高效，而傳統(tǒng)上至少需要5次或6次運(yùn)行全面協議。使用LyoFlux技術(shù)，可以通過一次運(yùn)行獲得最大升華速率來確定設(shè)備性能具體而言。一旦該設(shè)備的設(shè)備能力建立工具，可以確定用于產(chǎn)品的小瓶的傳熱系數(shù)Kv。同樣喜愛，LyoFlux可以通過改變腔室壓力和監(jiān)測各自壓力設(shè)定點的升華速率醒悟，在一次測試中執(zhí)行多個實驗。LyoFlux還可以確定在小瓶中冷凍干燥過程中的餅阻力去突破。這簡化了生產(chǎn)冷凍干燥機(jī)的使用能運用，并盡可能大限度地減少了進(jìn)行多組實驗所需的停機(jī)時間，從而獲得產(chǎn)品屬性和設(shè)備性能數(shù)據(jù)智能設備，以便進(jìn)一步分析設(shè)計空間不可缺少。
8、對冰成核的精確控制
ControLyo技術(shù)
過冷程度是冷凍干燥放大的一大挑戰(zhàn)特點。溫度越低積極回應，過冷的程度就越高，導(dǎo)致冰晶變小。這會影響升華率和產(chǎn)品溫度分布多種場景，導(dǎo)致實驗室生成周期和商業(yè)制造生成周期之間的性能差異多元化服務體系。冷凍是一個隨機(jī)過程，凍干機(jī)內(nèi)的小瓶在不同時間隨機(jī)發(fā)生成核擴大公共數據，產(chǎn)生異質(zhì)批次和藥品耐藥性的可變性深度。
ATS SP Scientific的ControLyo技術(shù)利用惰性氣體和一系列增壓和減壓步驟，實現(xiàn)在較高溫度下控制所有小瓶瞬時成核核心技術體系。這將極大限度地減少過冷開拓創新，并產(chǎn)生盡可能大的冰晶。當(dāng)冰升華時必然趨勢，大晶體產(chǎn)生更大的空腔促進善治，使內(nèi)部區(qū)域后續(xù)干燥的阻力更小，潛在干燥時間短多樣性，最終產(chǎn)品更容易復(fù)水發揮效力。研究表明，成核溫度每升高1℃明顯，一次干燥時間減少3%安全鏈。在某些情況下，ControLyo已被證明可以將周期時間從7.5縮短到5.5天技術創新，提高了生產(chǎn)率并提供了經(jīng)濟(jì)效益處理方法。
圖5：ControLyo技術(shù)精確控制冰成核
許多新型生物藥物的配方復(fù)雜，蛋白質(zhì)含量高持續向好，灌裝量大習慣，在冷凍干燥時面臨著很大的挑戰(zhàn)。使用ControLyo可以確保較低的產(chǎn)品阻力兩個角度入手，并提高批內(nèi)與批間產(chǎn)品的均一性建強保護。因此，能為產(chǎn)品提供更積極的周期生產效率，擴(kuò)大設(shè)計空間使命責任。ControLyo的另一個優(yōu)點是，它可以安裝或改裝到任何冷凍干燥機(jī)上使用。
9合規意識、只需7個小瓶—加速凍干工藝開發(fā)
由于生物制劑的活性藥物成分（API）價格昂貴，可用于冷凍干燥開發(fā)和優(yōu)化的數(shù)量有限有效性。LoS技術(shù)套件內(nèi)的冷凍干燥機(jī)包括一個微型凍干機(jī)Lyoccapsule（圖6）創新內容，配備了創(chuàng)新的PAT工具和技術(shù)，且與SP其它更大規(guī)模的凍干機(jī)保持一致性廣泛關註。
Lyoccapsule只需7個小瓶善於監督，使用的材料更少集成技術，資源和準(zhǔn)備時間也更少。這使得篩選更多的配方和優(yōu)化干燥條件成為可能更合理，遠(yuǎn)比在大型冷凍干燥機(jī)中更好適應能力。大一點規(guī)模的研發(fā)型及中試放大型凍干機(jī)，如LyoStar 4.0或 LyoConstellation各方面，有助于進(jìn)一步的工藝開發(fā)防控、優(yōu)化、實驗室規(guī)模的穩(wěn)定性研究和放大著力提升。LyoConstellation凍干機(jī)的范圍可以進(jìn)一步用于從幾百到幾千瓶的批次的全面商業(yè)化生產(chǎn)深刻內涵。
圖6：LyoCapsule: 7瓶微型研發(fā)型凍干機(jī)
10傳遞、從早期開發(fā)到商業(yè)化的平穩(wěn)過渡
無論是在早期開發(fā)階段融合、臨床階段、中試批次還是商業(yè)化生產(chǎn)階段相關性，有效生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)都是相同的完成的事情。然而，由于每個階段設(shè)備之間的差異穩定，從一個階段轉(zhuǎn)移到另一個階段通常需要反復(fù)優(yōu)化改造層面。
LoS技術(shù)套件由產(chǎn)品開發(fā)的每個階段（Lyoccapsule, LyoStar 3, LyoConstellation)的凍干機(jī)組成，旨在通過在每個凍干機(jī)中提供經(jīng)過驗證的技術(shù)(SMART, LyoFlux TDLAS, Tempris和ControLyo)的連續(xù)性來盡可能大限度地減少這些差異優勢與挑戰。這種方法在每個階段對結(jié)果進(jìn)行了有意義的比較經驗分享。
一些生物技術(shù)和制藥公司已經(jīng)認(rèn)識到LoS對放大產(chǎn)品凍干過程的重要性。一家生物技術(shù)公司的一位科學(xué)家曾報告說：“Lyoccapsule可以用更少的API測試更多的條件解決問題，從而限制了財務(wù)風(fēng)險系列。在產(chǎn)品開發(fā)的放大過程中使用相同的技術(shù)可以提供對產(chǎn)品更全面的理解，并且比傳統(tǒng)的試錯方法增加了成功的可能性相互配合。
11慢體驗、結(jié)論
人類生長激素、胰島素和紅細(xì)胞刺激劑等生物制劑的開發(fā)智能化，為新的治療方式和生物療法開辟了道路科技實力，這些藥物可以用于對抗許多以前無法治愈的疾病。隨著臨床階段的評估建設，許多分子的市場規(guī)模呈指數(shù)級增長在此基礎上。由于其復(fù)雜性和特點，生物制品的開發(fā)前來體驗、制造和分銷面臨著許多挑戰(zhàn)自主研發。通過凍干來穩(wěn)定藥物被認(rèn)為是保持藥物產(chǎn)品的生物活性、結(jié)構(gòu)完整性和均一性的理想方法建議。
SP Line of Sight™
在明確的設(shè)計空間內(nèi)開發(fā)和制造的QbD方法被認(rèn)為是理想的實踐之一品率，任何監(jiān)管機(jī)構(gòu)都期望采用。從對產(chǎn)品和條件的準(zhǔn)確監(jiān)測到整個冷凍干燥過程，ATS SP Line of Sight™工具套件支持QbD積極影響，以改進(jìn)開發(fā)過程并保障生產(chǎn)的成功自動化方案。LoS的設(shè)備設(shè)計和整合技術(shù)增加了操作空間的靈活性，提高了批量一致性越來越重要，產(chǎn)量和產(chǎn)品質(zhì)量線上線下。
圖5：SP Line of Sight （LoS)
此外，該行業(yè)對凍干工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量的非侵入式測量越來越感興趣醒悟。這是由自動化的興起推動的數據顯示，因為 FDA要求將人員從流程中移除，以保護(hù)產(chǎn)品免受操作人員的傷害也逐步提升，以及開發(fā)高效配方以保護(hù)操作人員免受產(chǎn)品的影響記得牢。
LoS的一系列冷凍干燥器和創(chuàng)新技術(shù)使凍干條件在產(chǎn)品開發(fā)的早期階段得到優(yōu)化，提供產(chǎn)品知識重要的作用，然后順利轉(zhuǎn)移到臨床和生產(chǎn)階段更多可能性，而無需在每個階段進(jìn)行昂貴的重新優(yōu)化。通過靈敏和無菌的監(jiān)測裝置和已建立的技術(shù)反應能力，可以準(zhǔn)確共謀發展、非侵入式地測量關(guān)鍵的凍干產(chǎn)品參數(shù)，提供一個豐富的數(shù)據(jù)環(huán)境結構重塑。
這里的證據(jù)證明了優(yōu)質(zhì)生物藥品生產(chǎn)設(shè)施所能獲得的價值聽得懂。通過投資ATS SP全套放大化技術(shù)，產(chǎn)品可以更有效地通過不同的開發(fā)階段走向商業(yè)化高質量發展。這些技術(shù)為持續(xù)理解受過程變量影響的質(zhì)量屬性提供了相同水平的產(chǎn)品和過程知識全方位。這些努力簡化了開發(fā)過程并建立了一致的產(chǎn)品質(zhì)量，以降低長期經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并支持更佳患者治療效果重要平臺。
12深刻認識、萊奧德創(chuàng)凍干課程
關(guān)注“萊奧德創(chuàng)凍干工場“，立即獲取凍干講堂的線上培訓(xùn)課程應用提升。
基于對于凍干研發(fā)的一些考量主動性，萊奧德創(chuàng)創(chuàng)建了金字塔凍干培訓(xùn)平臺：包含了從凍干理論基礎(chǔ)，到配方和工藝開發(fā)發展的關鍵，再到放大及生產(chǎn)道路，以及進(jìn)階的設(shè)備管理和線上線下專題培訓(xùn)課程
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