小分子藥物研發(fā)和合成瓶頸

傳統(tǒng)的小分子抑制劑的作用機(jī)制是通過結(jié)合靶蛋白的活性位點從而抑制靶蛋白的功能，但小分子成藥的技術(shù)也面臨著諸多的限制和挑戰(zhàn)大數據，例如小分子藥物會常出現(xiàn)耐藥性長效機製；需要維持一定的體內(nèi)藥物濃度才能發(fā)揮作用；另外數字技術，還有很多靶點被認(rèn)為是小分子所無法靶向的奮戰不懈。

PROTAC技術(shù)的出現(xiàn)給小分子藥物的瓶頸帶來了曙光，可以妥善地解決小分子藥物面臨的諸多難題措施。2001年大大縮短，PROTAC作為化學(xué)生物學(xué)方法和新的治療方法在這一年被

初步提出來，經(jīng)過20年的發(fā)展緊密相關，PROTAC技術(shù)已日趨成熟更默契了，很多突破性的研究顯著加速了該領(lǐng)域的發(fā)展。由于現(xiàn)在的有機(jī)合成常使用HPLC方法進(jìn)行分離純化共同學習，同時需要較高通量的平行篩選化合物庫順滑地配合，因此高通量智能化的溶劑蒸發(fā)設(shè)備也是制藥公司所*的研發(fā)設(shè)備之一。

PROTAC作用原理

PROTAC是蛋白靶向降解嵌合體的縮寫（Proteolysis-Targeting Chimera）效高。這是一種新興的生物制藥技術(shù)平臺前沿技術，它可以利用人體自身的天然蛋白質(zhì)一次性系統(tǒng)地來治療癌癥和其他疑難雜癥。

PROTAC是由E3連接酶配體(黃色)組成的異源雙功能分子性能，通過連接酶(藍(lán)色)連接到相應(yīng)的蛋白質(zhì)配體(POI多種方式，紅色)對外開放。PROTAC使E3連接酶(藍(lán)色)和POI(橙色)相互接近，引發(fā)泛素(綠色)向靶標(biāo)的多次轉(zhuǎn)移體系流動性，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)POI的蛋白酶體降解探索創新。

相關(guān)臨床試驗

PROTAC技術(shù)在克服耐藥性和靶向不可成藥靶點方面展現(xiàn)出了非常大的潛力。作為PROTAC技術(shù)的代表公司Arvinas實現了超越，目前處于臨床I-III期的兩個PROTAC藥物ARV-110（靶向雄激素受體新產品，治療前列腺癌）和ARV-471（靶向雌激素受體，治療乳腺癌）橋梁作用，都展現(xiàn)出了積極的治療數(shù)據(jù)長遠所需。

ARV-110是一款靶向雄激素受體（AR）的蛋白降解劑，針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者的1/2期臨床試驗結(jié)果顯示讓人糾結，ARV-110在攜帶特定基因突變的患者群中規模， 將40%患者的前列腺特異性抗原水平降低50%以上 。

ARV-471是一款靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解劑基石之一，已在針對 ER陽性/HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 1期臨床試驗中取得積極數(shù)據(jù)聯動。

PROTAC技術(shù)優(yōu)勢（來源：Arvinas）

（點擊可查看大圖）

此外，國內(nèi)PROTAC技術(shù)先鋒則起源于四川海思科醫(yī)藥集團(tuán)共同努力。目前行業內卷，該公司的HSK29116是國內(nèi)僅有通過NMPA的IND申報，并處于臨床一期的藥物逐漸完善。

國內(nèi)其他制藥企業(yè)及CDMO公司能力和水平，例如藥明康德，分迪科技異常狀況，凌科藥業(yè)，開拓藥業(yè)高效，五元生物等公司紛紛布局PROTAC平臺應用創新。其中分迪科技已建立了一個*的早期PROTAC新藥發(fā)現(xiàn)平臺，利用該平臺已完成5類PROTAC分子的篩選與設(shè)計機構，并且已有多個案例證實了其針對降解靶點篩選苗頭化合物的能力的特性。五元生物也構(gòu)建了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的PROTAC平臺，主要應(yīng)用于新一代非小細(xì)胞肺癌新藥研發(fā)基礎，并用類器官技術(shù)為PROTAC分子的提供有效性和安全性評估提供堅實支撐。

PROTAC合成階段的難點

在合成目標(biāo)產(chǎn)物時，由于合成條件不確定高產，很可能會出現(xiàn)大量的不同條件下的合成初產(chǎn)物信息化技術，需濃縮后鑒定產(chǎn)物是否是目標(biāo)物質(zhì)。其中合成過程中會用到類似DMSO數據，NMP,HCL,TFA等有機(jī)溶劑創新的技術，這些溶劑有的沸點高發揮，有的具有強(qiáng)酸腐蝕性，需要用高質(zhì)量濃縮設(shè)備進(jìn)行濃縮去除快速增長。

DMSO（二甲基亞砜）是一種溶劑開放以來，可作為有機(jī)溶劑，參與到醇高質量，鹵化物提供了有力支撐，環(huán)氧化物的氧化過程中；也可以作為溶劑前景，將藥物溶解在其中進一步意見，加速藥物向人體滲透。DMSO在常壓下沸點高達(dá)189℃大大提高，難以蒸發(fā)的必然要求。GeneVac EZ-2可以配備多種高性能真空泵，其中帶Teflon隔膜的ILMVAC泵具有更高性能取得了一定進展，適用絕大部分有機(jī)溶劑完善好，結(jié)合加熱的蒸汽管道和系統(tǒng)組件，可以承受強(qiáng)烈的試劑腐蝕積極參與，妥善且*地將DMSO溶劑去除問題分析。

TFA（C2HF3O2）是聚合反應(yīng)的催化劑，也是有機(jī)反應(yīng)的優(yōu)良溶劑交流研討，能促進(jìn)反應(yīng)達(dá)到理想效果更加完善，極易揮發(fā)。GeneVac EZ-2可以選配耐酸型號建設應用，耐酸設(shè)備的材料和零件將會使用鎳合金支撐作用，玻璃和Teflon，*可以抵抗各種酸性試劑的腐蝕動力。

Genevac消除PROTAC合成階段的瓶頸

無論P(yáng)ROTAC是小分子還是合成后的混合樣品同時，作為一種粗混物，都要在純化前進(jìn)行濃縮效高性。這可能涉及到一系列的有機(jī)合成步驟包括使用大量的有機(jī)溶劑模式，包括腐蝕性的酸性溶液，比如HCl或TFA提升。如果一個目標(biāo)的化合物庫正在處于該階段發揮重要帶動作用，并且下游研究需要更多的篩選步驟，那么GeneVac EZ-2/HT S3i將會是一套非常優(yōu)秀的平行濃縮設(shè)備意料之外。

Sample Genie Kit

在篩選合成產(chǎn)物階段文化價值，每次合成反應(yīng)產(chǎn)物都比較珍貴，GeneVac EZ-2可配備Sample Genie濃縮套裝，在每一次完成樣品的濃縮干燥后非常重要，樣品可以自動保存到GC小瓶中進一步提升，免除用戶因下游檢測導(dǎo)致來回轉(zhuǎn)移樣品從而導(dǎo)致浪費的煩惱，大大節(jié)省用戶時間營造一處，且有60ml改革創新，125ml和250ml多種規(guī)格可供用戶選擇。

智能運(yùn)行

由于有機(jī)合成使用溶劑的復(fù)雜性取得顯著成效，通常在樣品濃縮和干燥過程中會耗費大量時間新模式，用戶一般都需要過夜使用儀器設(shè)備。GeneVac EZ-2采用全觸屏控制面板不容忽視，可編輯方法中各種參數(shù)組織了，只需選擇方法，按“開始"鍵說服力，運(yùn)行就開始了搶抓機遇，整個過程都是智能化的，無需人員干預(yù)表示，結(jié)束后全面闡釋，運(yùn)行自動停止。

離心濃縮不僅僅停留于合成階段

新藥研發(fā)大致?lián)碛?個階段（見下表）競爭力所在，每個階段的目的都不同引人註目。除了在PROTAC合成階段的應(yīng)用之外，在臨床前研究階段溝通機製，例如藥代動力學(xué)實驗和DMPK實驗好宣講，研發(fā)人員同樣需要使用離心濃縮設(shè)備代替?zhèn)鹘y(tǒng)的旋蒸和氮吹的方式，用來進(jìn)行樣品的制備和動物實驗測試領先水平。使用GeneVac EZ-2設(shè)備設(shè)置2步儀器就可以自動開始樣品濃縮和干燥工作，為用戶省時省力省心。

藥物研發(fā)各階段

SP GeneVac全新第四代EZ-2 ·溶劑蒸發(fā)工作站

第四代SP GeneVac EZ-2系列溶劑蒸發(fā)工作站現(xiàn)已隆重上市戰略布局。GeneVac通過不斷的實驗與研發(fā)長遠所需，全新升級的EZ-2 4.0溶劑蒸發(fā)工作站為用戶帶來更*的性能，更便捷的操作流程求得平衡，更少的環(huán)境影響。

EZ-2 4.0溶劑蒸發(fā)工作站確笨臻g廣闊？焖僦陵P重要、簡單、安全和環(huán)境友好地清除所有常用的溶劑和酸服務品質。使用了先進(jìn)的技術(shù)——Dri-pure®防暴沸樣品保護(hù)系統(tǒng)的發生，防止樣品交叉污染和由于交叉污染而導(dǎo)致的損失。幫助您從干燥、濃縮新的動力、凍干得到“蓬松的粉末"的過程中。

EZ-2 4.0的客戶中，有這樣一家美國生物科技公司廣泛關註，其擅長合成生物學(xué)促進進步，主營核酸合成業(yè)務(wù)用于醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)，至今已經(jīng)采購了18臺EZ-2 4.0來滿足他們的業(yè)務(wù)需求優勢領先。

01 性能無懈

EXALT結(jié)晶技術(shù)積極性，該技術(shù)可用于結(jié)晶研究，例如多晶型篩選

02 簡單操控，只需2步

操作人員可以通過簡單幾步操作完成樣品加載和設(shè)置然后離開創新的技術，設(shè)備將會自動運(yùn)行并停止發揮，無需任何特殊培訓(xùn)。

關(guān)于德祥

自1992年創(chuàng)辦以來快速增長，德祥就一直是科學(xué)儀器行業(yè)內(nèi)頗受尊敬的優(yōu)質(zhì)供應(yīng)商開放以來。我們熱忱地信仰，科學(xué)技術(shù)能為我們的客戶帶來高品質(zhì)的生活高質量，為我們的市場提供了有力支撐、社會以及我們所存在的世界帶來價值。

參考文獻(xiàn)

[1] Yutian, Zou, D anhui, et al. The PROTAC technology in drug development.[J]. Cell biochemistry and function, 2019.

[2]  Ding Y ,  Fei Y ,  Lu B . Emerging New Concepts of Degrader Technologies[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2020, 41(7).

[3]  An S ,  Fu L . Small-molecule PROTACs: An emerging and promising approach for the development of targeted therapy drugs[J]. Ebiomedicine, 2018.

[4]  Qi S M ,  Dong J ,  Xu Z Y , et al. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy[J]. Frontiers in Pharmacology, 2021, 12:692574.

[5] R.R.伯吉斯, M.P.多伊徹. 蛋白質(zhì)純化指南[M]. 科學(xué)出版社, 2013.