上海古朵報(bào)道：Scripps研究所的科學(xué)家致力于研究細(xì)胞如何保持健康積極。近系列，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)功能，細(xì)胞防御自身免受氧化應(yīng)激等損傷的“抗氧化應(yīng)答”機(jī)制竟與細(xì)胞糖代謝有著千絲萬縷的聯(lián)系情況正常。

基于這項(xiàng)研究行業分類，科學(xué)家們找到了一種能激活抗氧化應(yīng)答的小分子，這是治療諸如慢性腎臟疾病提高鍛煉、神經(jīng)變性和自身免疫疾病等氧化應(yīng)激疾病的全新途徑發展邏輯。文章發(fā)表在《Nature》雜志。

“這項(xiàng)研究表明製高點項目，中心碳代謝和抗氧化之間存在明顯相互影響為產業發展，”文章共同通訊作者、Scripps研究所助理教授Luke Lairson說有所增加。“我們開發(fā)的小分子以可逆的方式靶向糖酵解途徑以激活抗氧化反應(yīng)各項要求，這代表了一條開啟這種保護(hù)性途徑的新策略。”

連接溝通的關(guān)鍵分子是KEAP1蛋白越來越重要的位置，它是細(xì)胞針對(duì)潛在破壞反應(yīng)的傳感器新技術。當(dāng)有害活性分子積累時(shí)，KEAP1觸發(fā)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)以清除它們順滑地配合÷牭枚?；钚苑肿优c許多疾病有關(guān)，從癌癥到自身性免疫疾病再到神經(jīng)系統(tǒng)疾病高質量發展，科學(xué)家正在尋找靶向KEAP1控制細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)的方法全方位。可惜的是影響力範圍，盡管一種直接靶向KEAP1 的“共價(jià)”機(jī)制可以取得良好效果大局，但這種方法具有潛在影響其他蛋白和引發(fā)副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

為了尋找激活這一途徑的替代機(jī)制邁出了重要的一步，Scripps研究所的科學(xué)家決定采用基于化學(xué)遺傳學(xué)的方法尋找KEAP1的非共價(jià)激活劑有序推進。“我們首先在一個(gè)無偏差的基于細(xì)胞的篩查系統(tǒng)中尋找激活這一通路的分子，然后追溯它的靶點(diǎn)和作用機(jī)制需求，終堅定不移，找到了這個(gè)全新的機(jī)制組合運用。”

這個(gè)關(guān)鍵的分子名為CBR-470-1，隨后由Scripps研究所非盈利藥物發(fā)現(xiàn)部門的科研人員進(jìn)行了優(yōu)化迎難而上。

“這是用于說明如何在細(xì)胞水平上篩選活性分子的良好例子積極。以不偏不倚的方式詢問細(xì)胞內(nèi)所有分子，而不止是針對(duì)特定蛋白堅持先行，既能提供新生物學(xué)見解產業，又能帶來潛力新藥，”文章共同通訊作者Peter Schultz博士說情況較常見。

CBR-470-1和其類似物帶來了驚人的結(jié)論：KEAP1是通過一部分細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)機(jī)制（糖酵解）被修飾的可持續。

“你可以說兩個(gè)途徑是相互溝通的，”Bollong說生產體系。“這是從未被發(fā)現(xiàn)的服務。”

他們的合作伙伴，芝加哥大學(xué)的Raymond Moellering博士此前發(fā)現(xiàn)能力和水平，KEAP1的激活是通過一種前所未知的翻譯后修飾機(jī)制產(chǎn)生覆蓋，利用這種修飾，細(xì)胞可以靈活地改變已經(jīng)生產(chǎn)出來的蛋白質(zhì)的功能明確相關要求。

CBR-470級(jí)聯(lián)分子抑制中心碳代謝酶重要意義，導(dǎo)致內(nèi)源性代謝產(chǎn)物積累，這些代謝產(chǎn)物進(jìn)而對(duì)KEAP1進(jìn)行修飾深化涉外。

研究人員對(duì)一種類似于紫外線損傷的小鼠模型進(jìn)行細(xì)胞應(yīng)激體內(nèi)實(shí)驗(yàn)體系。結(jié)果表明類似物CBR-470-2比初兩種分子更具生物可利用性。這種機(jī)制不僅適用于組織培養(yǎng)開展試點，而且在成年小鼠體內(nèi)依然成立攜手共進。

“全身遞送該化合物，機(jī)體耐受性良好推進一步，且對(duì)疾病進(jìn)程具有有益影響經過，”Lairson說。

目前力度，CBR-470級(jí)聯(lián)分子在概念上可作為KEAP1的非共價(jià)類候選藥物明確了方向。展望未來，Bollong實(shí)驗(yàn)室正在尋找靶向抗氧化反應(yīng)的其他有前途的候選藥物勇探新路。“我們也在其他模型中測(cè)試了這種機(jī)制單產提升，試圖證明在什么條件下激活這種反應(yīng)可能是有用的，”Bollong說試驗。